Çocuklarda mitokondriyal miyopati. Mitokondriyal miyopatiler: nedenleri, belirtileri, tanı, tedavi

Şu anda, spesifik ve tek morfolojik bozukluğun mitokondriyal patoloji olduğu bir grup miyopati vardır. Bu miyopati grubu da heterojendir, çünkü temsil edilmektedir çeşitli türler mitokondriyal bozukluklar.

Mitokondrinin, aerobik solunum için enerji aparatı olması nedeniyle dokulara enerji sağlamada önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. Kas liflerindeki mitokondri, diğer hücrelerdeki mitokondri gibi, üzerlerinde lokalize enzimlerin bulunduğu özel bir zar sistemi tarafından oluşturulur.

Mitokondrinin yaklaşık 40 çözünür ve çözünmeyen enzim içerdiği düşünülmektedir. Elektron transferini (flavoproteinler ve sitokromlar) ve oksidatif fosforilasyonu gerçekleştiren çözünmeyen enzimler, mitokondrinin ana işlevi olan enerji açısından zengin bileşiklerin sentezi - ATP'de öncü bir rol oynar.

Oksidatif fosforilasyon, elektron taşıma sistemiyle birleştiğinde kas kasılması için maksimum enerji sağlar. Ek olarak kas lifi mitokondrileri kalsiyum, magnezyum, inorganik fosfat, potasyum, sodyum iyonlarının vb. hücre içi dağılımının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar.

Mitokondrinin DNA ve RNA içerdiği ve mitokondriyal DNA'nın nükleer DNA'dan farklı olduğu tespit edilmiştir. Mitokondriyal DNA, mitokondriyal proteinlerin sentezi için bilgi kaynağıdır. Mitokondriyal DNA'nın yapısının ve fonksiyonunun ihlali, enzim sentezinin bozulmasına yol açabilir ve kalıtsal olabilir.

Mitokondriyal miyopatilerde, morfolojik olarak mitokondri sayısında bir artış (pleokoniyal miyopati), boyutlarında bir artış (megakonyal miyopati), kristaların yanlış düzenlenmesi, çeşitli kapanımların varlığı vb. olabilir.

Mitokondrideki değişiklikler spesifik olmayabilir ve oküler miyopatide (Croft R.V. ve diğerleri, 1977), bazen miyodistrofinin distal formlarında gözlenir. Mitokondrideki bozukluklar, lipit veya glikojen birikimi ile miyotonide tarif edilmiştir.

Bu tür formlarla sürecin ilerici ve ilerici olmayan bir seyri olabilir. Mitokondrideki değişiklikler bazen sadece iskelet kaslarında değil aynı zamanda diğer organlarda da (karaciğer, beyin, özellikle beyincik) bulunur.

"Nöromüsküler hastalıklar"
BM Gekht, NA Ilyina

Metabolik miyopatiler- Kas dokusundaki metabolik bozukluklara veya enzim eksikliğine bağlı olarak fiziksel aktiviteye toleransın azalmasıyla ortaya çıkan geniş bir hastalık grubu. Hastalığın belirtileri kas zayıflığı, ağrı, kramplar, parezi, uzun süreli fiziksel aktiviteyi gerçekleştirmede zorluk ve kontraktür oluşumudur. Tanı anamnez, kan dolaşımındaki enzim içeriğinin incelenmesi ve kas biyopsisi ile konur. Tedavi diyet ve vitamin tedavisini, steroid kullanımını ve ortopedik düzeltmeyi içerir.

Genel bilgi

Metabolik miyopatiler, kaslardaki metabolik bozukluklarla (glikojen, lipit fraksiyonları veya ATP) ilişkili geniş bir grup kalıtsal ve edinilmiş hastalıktır. Patolojik süreç hem çocuklarda hem de yetişkinlerde kendini gösterir. Kalıtsal formlar patolojik sürecin ilerlemesine eğilimlidir. Metabolik miyopatilerin önemi, kas dokusunun glikozdan (McArdle hastalığı) veya lipitlerden (karnitin eksikliği) gelen enerji potansiyelini ATP'nin parçalanmasıyla kullanamamasına yanıt olarak geçici kontraktürlerin gelişme olasılığı ile ilişkilidir. Metabolik miyopatiler 10.000 klinik vakanın yaklaşık 5'inde gelişir.

Metabolik miyopatilerin gelişim nedenleri

Kas dokusunda metabolik bozukluklarla birlikte konjenital miyopatilerin gelişmesinin ana nedeni kalıtsal bir yatkınlıktır (bu nedenle bunlara ailesel miyopatiler de denir); Arızalı genin aktarımı otozomal resesif olarak, daha az sıklıkla baskın olarak veya anne yoluyla gerçekleştirilir. Rastgele veya sporadik gen mutasyonları olabilir. Bu tür miyopatilerdeki patolojik süreç, kas zarlarının iyon kanallarının patolojisi (ailesel periyodik felç), mitokondriyal fonksiyonun bozulması (mitokondriyal genomdaki mutasyonların neden olduğu) ile ilişkili olabilir. Glikojenoz ile glikojen metabolizmasında rol oynayan enzimlerin eksikliği vardır ve ikincisi dokularda, özellikle karaciğerde ve iskelet kaslarında daha sonra birikir. Örneğin, McArdle hastalığında patolojik süreç, kas fosforilazı enziminin eksikliği ile ilişkilidir, bunun sonucunda kaslara enerji sağlamak için gerekli olan glikoliz süreci bozulur.

Edinilmiş metabolik miyopatilere endokrin hastalıklar (hipertiroidizm, hipotiroidizm, hiperaldosteronizm, Cushing ve Addison hastalıkları, paratiroid bezlerinin hiperfonksiyonu, akromegali vb.) neden olabilir veya kronik zehirlenmenin bir sonucu olabilir (alkolizm, iatrojenik etkiler vb.); kronik hastalıklar akciğerler, böbrekler (üremi, kronik böbrek yetmezliği, elektrolit bozuklukları), karaciğer (karaciğer yetmezliği) ve kardiyovasküler sistem; malabsorbsiyon sendromu; D ve E vitaminlerinin eksikliği.

Metabolik miyopatilerin sınıflandırılması

Kas dokusu metabolizmasının birincil (veya konjenital) bozuklukları ayırt edilir. Bu grup, glikojen metabolizmasının bozulmasıyla ilişkili hastalıkları içerir: Pompe hastalığı, Andersen hastalığı, Corey-Forbes hastalığı, McArdle hastalığı, Tauri hastalığı, fosforilaz b kinaz eksikliği, PHA eksikliği, fosfogliseromutaz eksikliği, LDH eksikliği. Kaslardaki lipid metabolizmasının kalıtsal bozuklukları grubu şunları içerir: karnitin eksikliği, asetil-CoA dehidrojenaz eksikliği ve CPT eksikliği. Mitokondriyal miyopatiler şunlardır: redüktaz enzimlerinin eksikliği, sitokrom b, b 1; ATP eksikliği. Pürin metabolizması bozuklukları şunları içerir: MADA enziminin (miyoadenil deaminaz) eksikliği.

Ek olarak, endokrin hastalıklarının veya vücudun diğer patolojik durumlarının bir sonucu olan ikincil (edinilmiş) metabolik miyopatiler de vardır.

Metabolik miyopatinin belirtileri

Glikojen ve glukoz metabolizma bozuklukları. Aşırı glikojen birikimi ile hastalar fiziksel aktivite olmadan dinlenirken kendilerini oldukça iyi hissederler. Aktivite arttığında enzim eksikliği karbonhidratlardan enerji oluşumunu engeller. Genellikle fiziksel çalışmanın başlamasından birkaç dakika sonra hastalar yorgunluk ve kas güçsüzlüğünden şikayet etmeye başlar. Egzersizin yoğunluğu azaltılmazsa kas dokusunda ciddi hasara neden olabilecek kas kasılması meydana gelebilir.

McArdle hastalığında şiddetli kas ağrısı, proksimal kas kaybı, ağrılı gerginlik ve kas güçsüzlüğü ve ardından kontraktür gelişmesi meydana gelir. İkincisi, enerji eksikliği nedeniyle kas gevşemesinin bozulmasından kaynaklanır. Egzersiz sırasında miyoglobinüri ve ciddi böbrek yetmezliği semptomlarının gelişmesiyle birlikte kas yıkımı oluşabilir. Kalp yetmezliğinin gelişmesiyle birlikte kalp kaslarının olası zayıflığı.

Anderson ve Corey-Forbes hastalıkları karaciğerde, kalpte ve kontraktürlerde ciddi hasara yol açar; Orta derecede kas hasarı ile birlikte çocukluk çağında fiziksel gelişim bozuklukları.

Maltaz eksikliği bebek formunda (doğumdan hemen sonra) kas güçsüzlüğü ve kalpte tıkanıklık belirtileriyle gelişebilir. Hastalık ilerler ve çoğunlukla ölüme yol açar; hastalar 2 yıldan fazla yaşamazlar. Hastalığın ikinci şekli erken çocukluk döneminde kendini göstermeye başlar. Çoğu zaman solunum bozuklukları ve alt ekstremite kaslarının ciddi zayıflığı ile ilişkilidir. Yetişkin formu Hastalık, üst ve alt ekstremite kas kuşağının ve solunum kaslarının ağrısız zayıflığı ile karakterizedir.

Lipid bozuklukları. Daha fazla sayıda nörolojik hastalık, lipit fraksiyonlarının eksikliği ile ilişkilidir. Bazıları yalnızca fiziksel aktiviteyi tolere etme yeteneğinde bir azalma ile kendini gösterebilir. Karnitin ve KPT enzimi eksikliği, lipid metabolizma bozukluklarının klasik örnekleridir. Karnitin eksikliği sendromu ilerleyici kas güçsüzlüğü ile karakterizedir; Ekstremite kaslarının yanı sıra yüz ve faringeal kaslar da etkilenir. CBT eksikliği sendromu, fiziksel aktivite sırasında ağrı ataklarıyla karakterizedir. Erkekler en sık etkilenir ve şiddetli kas zayıflığı ve ağrı yaşayabilir.

Mitokondriyal miyopatiler. Ekstremite kasları ve göz küresinin kas lifleri etkilenir (pitozis, oftalmopleji). Patolojik süreçte merkezi sinir sistemi (serebellar ataksi, epileptik nöbetler, miyoklonus, demans vb.), kalp (kardiyomiyopatiler), böbrekler (tübülopati), karaciğer, işitsel analizör (sensorinöral işitme kaybı) rol oynar. Patolojik süreç daha sonra ortaya çıksa da genellikle çocuklar ve ergenler etkilenir. Kas zayıflığı ya yaygındır (artan yorgunluk, zayıf egzersiz toleransı) ya da daha sınırlıdır (uzuvlardaki, yüz kaslarında veya yalnızca göz küresinin dış kaslarında lokal hasar). Egzersiz sırasında nefes darlığı ve migren benzeri baş ağrıları tipiktir.

Metabolik miyopatilerin tanısı

Tam bir anamnestik tablo ve kapsamlı bir klinik muayene yapılmadan tanı koymak imkansızdır. Zorluk, hastaların istirahatte şikayet etmemelerinden kaynaklanmaktadır. Önemli klinik belirtiler şunlardır: Şiddetli kas ağrısı, halsizlik, kramplar, idrar renginde değişiklikler (miyoglobinüri). Kas hasarının simetrisi karakteristiktir. Diğer klinik sendromları tanımlamak için kapsamlı bir nörolojik muayene de gereklidir.

Enzimatik aktiviteye ilişkin bir çalışma (CPK, AST, ALT, LDH, aldolaz vb. enzimleri için kan), önkolda iskemik bir test (glikojenozun tespit edilmesini sağlar) reçete edilir. Elektromiyografi veya elektronörografi, miyopatilerin karakteristik özelliği olan anormallikleri tanımlayabilir.

Doğuştan gelen metabolizma bozukluklarının tedavisi yoktur. Protein içeriği yüksek gıdaların tüketimi ve fruktoz alımı ile diyet terapisinde ifade edilen yalnızca semptomatik yardım kullanılır. Multivitaminlerle kombinasyon halinde bu, glikojenozlu hastaların durumunu iyileştirebilir. Miyoglobinüride diürezi sürdürmek ve böbrek yetmezliğini önlemek için ek sıvı verilir. Mitokondriyal miyopatiler için enerji metabolizmasını iyileştiren ilaçlar (L-karnitin, ubikinon, riboflavin, tiamin, C ve E vitaminleri) reçete edilir. Glukokortikosteroidlerin kullanımı iyi terapötik sonuçlar verir. Ortopedik düzeltme de endikedir.

İkincil veya edinilmiş miyopatilerde tedavi, altta yatan hastalığın tedavisini amaçlamaktadır: endokrin patolojilerin, sistemik hastalıkların ve zehirlenmelerin düzeltilmesi.

Metabolik miyopatilerin tahmini ve önlenmesi

Primer miyopatilerin prognozu, özellikle bebek formları ve yaşamın ilk haftalarından itibaren ortaya çıkan hastalıklar için oldukça elverişsizdir. Bu tür hastalar erken çocukluk döneminde ölürler. Daha sonra veya yetişkin formları daha olumlu bir prognoza sahiptir. Patolojik sürecin seyri ve sonucu aynı zamanda diğer organ ve sistemlerin (kalp, karaciğer, böbrekler vb.) tutulumuna da bağlıdır. Edinilmiş metabolik miyopatiler oldukça olumlu bir prognoza sahiptir, çünkü patolojik sürecin ana semptomları, neden olan hastalık ve durumun düzeltilmesinden sonra geriler.

Primer metabolik miyopatilerin önlenmesi, çiftin gebe kalmadan önce ve gebeliğin ilk üç ayında tıbbi ve genetik danışmanlığını içerir. İkincil miyopatilerin zamanında tespiti ve tedavisi, gelişimin önlenmesine yardımcı olur metabolik bozukluklar kas dokusunda.

Mitokondriyal hastalıklar (MD)- mitokondrinin işleyişindeki kusurlarla ilişkili, hücrelerdeki enerji fonksiyonlarında bozulmalara yol açan bir grup kalıtsal hastalık.

Tarihsel referans:

Tıpta “mitokondriyal hastalıklar” kavramı yirminci yüzyılın sonunda oluşmuştur. Öncelikle 60'lı yılların başında keşfedilen mitokondriyal DNA'daki mutasyonlarla ilişkili hastalıklar incelendi. İnsan mitokondriyal DNA'sının tam birincil yapısı 1981'de yayınlandı ve 80'lerin sonlarında mutasyonlarının bir dizi kalıtsal hastalığın gelişiminde öncü rolü kanıtlandı. İkincisi şunları içerir: Leber kalıtsal optik atrofi, NARP sendromu (nöropati, ataksi, retinitis pigmentosa), MERRF sendromu (iskelet kaslarında "düzensiz" kırmızı liflerle birlikte miyoklonus epilepsisi), MELAS sendromu (mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidoz, felç benzeri ataklar) , Kearns-Sayre sendromu (retinitis pigmentoza, dış oftalmopleji, kalp bloğu, pitoz, serebellar sendrom), Pearson sendromu (kemik iliği hasarı, pankreas ve karaciğer fonksiyon bozukluğu) ve diğerleri.

Nükleer genomdaki hasarla ilişkili kalıtsal mitokondriyal kusurlar daha az incelenmiştir.

Patogenez.

Mitokondri, hücre fonksiyonu için gereken enerjinin çoğunu üretmekten sorumludur. Aslında o kadar önemli bir enerji kaynağıdır ki, her hücrede yüzlercesi bulunur. MS'te mitokondrilerin bir kısmı veya tamamı "kapanabilir", bu da gerekli enerjinin üretiminin durmasına yol açar

Sinir ve kas hücreleri en yoğun enerji harcayan hücreler olduğundan MH'de kas zayıflığı, egzersiz intoleransı, işitme kaybı, denge ve koordinasyon sorunları, nöbetler gibi kas ve nörolojik sorunlar en sık görülür.

Önemli kas sorunlarına neden olan mitokondriyal hastalıklara mitokondriyal miyopatiler (myo "kas" ve pathos "hastalık" anlamına gelir) adı verilirken, hem kas hem de nörolojik sorunlara neden olanlara mitokondriyal ensefalomiyopatiler (ensefalo - "beyin") adı verilir.

Bir hücre kusurlu mitokondri ile dolduğunda, yalnızca ATP'den yoksun kalmakla kalmaz, aynı zamanda kullanılmayan yakıt moleküllerini ve oksijeni biriktirerek felaketle sonuçlanabilir. Bu durumda, fazla yakıt molekülleri ATP sentezi için verimsiz bir şekilde kullanılır ve bu da laktik asit gibi potansiyel olarak tehlikeli ürünlerin oluşmasına neden olabilir (Bu aynı zamanda hücrelerde oksijen eksikliği olduğunda da meydana gelir, örneğin yoğun fiziksel aktivite sırasında kas hücreleri). Kanda laktik asit birikmesi (laktik asidoz) kas yorgunluğuyla ilişkilidir ve sinir ve kas dokusuna zarar verebilir.

Bu durumda hücrede kullanılmayan oksijen, reaktif oksijen türleri olarak adlandırılanlar da dahil olmak üzere, yıkıcı bileşiklere dönüşebilir. serbest radikaller (Bunlar sözde antioksidan ilaçlar ve vitaminlerin hedefidir).

Mitokondride sentezlenen ATP, kas kasılması ve uyarılması için ana enerji kaynağıdır. sinir hücreleri(çünkü bu dokuların hücreleri metabolik olarak en aktif ve enerjiye bağımlıdır). Bu nedenle sinir ve kas hücreleri mitokondriyal kusurlara karşı özellikle duyarlıdır. Bu hücrelerde enerji kaybı ve toksin birikiminin birleşik etkisi, muhtemelen mitokondriyal miyopati ve ensefalomiyopati semptomlarının gelişmesine neden olur.

Klinik

Mitokondri geninde mutasyon olan bir kişinin normal ve mutant DNA karışımı taşıdığı durumlarda, mutasyonların başlangıçta hiçbir dış belirtisi olmayabilir. Normal mitokondri, hücrelere şimdilik enerji sağlar ve mitokondrinin işlev eksikliğini kusurlarla telafi eder. Uygulamada bu, birçok mitokondriyal hastalıkta az çok uzun bir asemptomatik dönemle sonuçlanır. Bununla birlikte, er ya da geç, kusurlu formların patolojik semptomların ortaya çıkması için yeterli miktarlarda biriktiği bir zaman gelir. Hastalığın ortaya çıkma yaşı hastalar arasında farklılık göstermektedir. Erken başlangıç Hastalık daha şiddetli bir seyir ve hayal kırıklığı yaratan bir prognoza yol açar.

Mitokondriyal sitopatilerin karakteristik belirtileri:

İskelet kasları: Düşük egzersiz toleransı, hipotoni, yüz ve faringeal kasları içeren proksimal miyopati, oftalmoparezi, pitozis

Kalp: kalp ritmi bozuklukları, hipertrofik miyokardiyopati

Merkezi gergin sistem: optik atrofi, pigmenter retinopati, miyoklonus, demans, felç benzeri ataklar, zihinsel bozukluklar

Periferik sinir sistemi: aksonal nöropati, gastrointestinal sistemin motor fonksiyon bozuklukları

Endokrin sistemi: diyabet, hipoparatiroidizm, bozulmuş ekzokrin pankreas fonksiyonu, kısa boy

Bu nedenle, farklı organların tutulumu ve görünüşte ilgisiz anormalliklerin eş zamanlı olarak ortaya çıkması, mitokondriyal hastalıklar için tipiktir. Örnekler şunları içerir:

1. Kas zayıflığıyla birlikte migren

2. Kalp kası iletim bozuklukları ve serebellar ataksi ile birlikte dış oftalmopleji

3. Optik atrofi ve kardiyomiyopati ile birlikte bulantı, kusma

4. Miyopati ve felç benzeri ataklarla birlikte boy kısalığı

5. Sideroblastik anemi ile birlikte ekzokrin pankreas fonksiyon bozukluğu

6. Diyabetli ensefalomiyopati

7. Sağırlıkla birlikte diyabet

8. Dış oftalmopleji, pitoz ve retinopati ile birlikte sağırlık

9. Gelişimsel gecikme veya beceri kaybı ve oftalmopleji, oftalmoparezi

Mitokondriyal hastalıkların klinik belirtilerinin doğası ve şiddeti şu şekilde belirlenir:

mtDNA mutasyonunun şiddeti;

Belirli organ ve dokulardaki mutant mtDNA yüzdesi;

MtDNA içeren organ ve dokuların enerji gereksinimi ve fonksiyonel rezervi (oksidatif fosforilasyondaki kusurlara karşı “hassasiyet eşikleri”).

Miyopati

Mitokondriyal miyopatinin ana semptomları kas kaybı, zayıflığı ve egzersiz intoleransıdır.

Bazı bireylerde göz ve göz kapağı hareketlerini kontrol eden kaslarda güçsüzlük en şiddetlidir. Bu zayıflığın en yaygın iki sonucu, göz hareketlerinin kademeli olarak felce uğraması (ilerleyici dış oftalmopleji, PEO) ve üst göz kapaklarının sarkmasıdır (ptozis). Çoğu zaman insanlar PND'yi başlarını farklı yönlere bakacak şekilde hareket ettirerek otomatik olarak telafi ederler ve hatta herhangi bir sorunun farkında bile olmayabilirler. Düşüklük, görüşü bozabileceği ve aynı zamanda yüze uyuşuk bir ifade verebileceği için potansiyel olarak daha sıkıntılıdır, ancak ameliyatla veya göz kapağı kaldırma cihazıyla birlikte özel gözlüklerin kullanılmasıyla düzeltilebilir.

Mitokondriyal miyopatiler aynı zamanda yüz ve boyundaki diğer kasların da zayıflamasına neden olarak geveleyerek konuşmaya ve yutma güçlüğüne neden olabilir. Bu durumlarda, konuşma terapisi (konuşma terapisti ile yapılan seanslar) veya yutulması daha kolay gıdaların diyete dahil edilmesi yardımcı olabilir.

Egzersiz yorgunluğu olarak da adlandırılan egzersiz intoleransı, fiziksel aktiviteye yanıt olarak alışılmadık bir yorgunluk hissidir. Bu hoşgörüsüzlüğün derecesi kişiden kişiye önemli ölçüde değişmektedir. farklı insanlar. Bazıları yalnızca koşu gibi fiziksel aktivitelerde zorluk çekerken, diğerleri posta kutusuna gitmek veya bir karton süt almak gibi günlük aktiviteleri yapmakta zorluk yaşayabilir.

Ensefalomiyopati

Mitokondriyal ensefalomiyopati tipik olarak yukarıdaki miyopati semptomlarından bazılarını ve ayrıca bir veya daha fazla nörolojik semptomu içerir. Miyopatide olduğu gibi, her iki tipin semptomları ve farklı bireyler arasındaki seyrin ciddiyeti açısından önemli farklılıklar vardır.

Mitokondriyal ensefalomiyopatinin en sık görülen semptomları arasında işitme bozukluğu, migren benzeri baş ağrıları ve nöbetler yer alır. En az bir sendromda baş ağrıları ve nöbetlere sıklıkla felç benzeri ataklar eşlik eder

Mitokondriyal ensefalomiyopati, göz kaslarını etkilemenin yanı sıra hem gözleri hem de beynin görmeden sorumlu bölgelerini etkileyebilir. Örneğin, optik atrofiye (optik sinirin dejenerasyonu) veya retinopatiye (gözün fundusunu kaplayan bazı hücrelerin dejenerasyonu) bağlı görme kaybı, mitokondriyal ensefalomiyopatinin yaygın semptomlarıdır. Kas problemleriyle karşılaştırıldığında bu etkiler büyük olasılıkla ciddi görme bozukluğuna neden olur

Mitokondriyal ensefalomiyopati sıklıkla ataksiye veya denge ve koordinasyon zorluğuna neden olur.

Teşhis.

Mitokondriyal hastalığın ayırt edici semptomlarının hiçbiri (kas zayıflığı, egzersiz intoleransı, işitme kaybı, ataksi, nöbetler, öğrenme güçlüğü, katarakt, diyabet ve boy kısalığı) hastalığa özgü değildir. Bununla birlikte, bir kişide bu semptomların üç veya daha fazlasının bir kombinasyonu, özellikle semptomlar birden fazla vücut sistemini etkiliyorsa, mitokondriyal hastalığı düşündürür.

Fizik muayene genellikle yumrukların tekrar tekrar sıkılması ve açılması veya küçük merdivenlerden yukarı ve aşağı yürüme gibi güç ve dayanıklılık testlerini içerir. Nörolojik muayene reflekslerin, görmenin, konuşmanın ve temel bilişsel yeteneklerin test edilmesini içerebilir.

Mitokondriyal sitopatiden şüpheleniliyorsa kullanılabilecek bir dizi rutin klinik test vardır:

Laktik asidoz, mitokondriyal hastalıkların neredeyse sürekli bir arkadaşıdır (bu semptom tek başına teşhis için yeterli değildir, çünkü diğer patolojik durumlarda da tespit edilebilir; bu bağlamda, örneğin orta derecede fiziksel aktiviteden sonra venöz kandaki laktat düzeyinin ölçülmesi) bisiklet ergometresinde yararlı olabilir)

EMG çalışması – bu çalışmanın kendisi aynı zamanda mitokondriyal sitopatinin bir belirteci olamaz; ancak ciddi kas güçsüzlüğü olan hastalarda normal veya normale yakın EMG mitokondriyal patoloji açısından şüpheli olabilir.

EEG - EEG verileri yeterince spesifik değil

İskelet kası biyopsisi, mitokondriyal sitopatiyi teşhis etmek için en bilgilendirici yöntemdir - Gomori üç renkli boyama ile RRF'yi tespit etmenin yanı sıra, diğer histokimyasal ve immünolojik çalışmalar da faydalıdır: sitokrom c oksidaz ve süksinat dehidrojenaz için boyama, solunum sisteminin bireysel alt birimlerine karşı antikorlar kullanan immünohistokimyasal çalışmalar karmaşık; kas dokusu, solunum zincirinin biyokimyasal araştırmasının yanı sıra genetik araştırma malzemesi için de uygundur.

Kas biyopsi örneklerinin üç parçaya bölünmesi tavsiye edilir; biri mikroskobik inceleme (histoloji, histokimya ve elektron mikroskobu), ikincisi enzimolojik ve immünolojik analiz(solunum zincirinin bileşenlerinin özelliklerinin incelenmesi) ve üçüncüsü - doğrudan moleküler genetik analiz için. Kas materyalinde bilinen mutasyonların araştırılması çoğu durumda hastalığın başarılı DNA tanısına olanak sağlar. Kas dokusunda bilinen mtDNA mutasyonlarının yokluğunda, bir sonraki adım, yeni bir mutasyon varyantını tanımlamak için tüm mtDNA zincirinin (veya aday nükleer DNA genlerinin) sıralandığı ayrıntılı bir moleküler genetik analizdir.

İskelet kaslarının elektron mikroskobik incelemesi mükemmel sonuçlar verir, bu nedenle Bu method mümkünse kullanılmalı

Tedavi.

Mitokondriyal sitopatilerin tedavisine gelince, şimdilik sadece semptomatik tedaviden bahsedebiliriz.

Mitokondriyal hastalıkların tedavisi genellikle iki ana alanda gerçekleştirilir:

Dokularda enerji metabolizmasının etkinliğinin arttırılması (tiamin, riboflavin, nikotinamid, koenzim Q10 (kudesan), L-karnitin (elcar), kalsiyum ve magnezyum preparatları, C vitamini, sitokrom C)

Antioksidanlar (E vitamini, a-lipoik asit) ve membran koruyucuları kullanılarak mitokondriyal membranların serbest radikaller tarafından hasar görmesinin önlenmesi.

Solunum yolu aktivitesi üzerinde faydalı bir etkiye sahip olan ve belirgin bir antioksidan, anti-apoptotik olan koenzim Q10'un geliştirilmiş bir yapısal analoğu olan idebenon (Noben) gibi giderek daha fazla yeni kombine eylem ilacı uygulamaya konulmaktadır. ve nörotrofik etki.

Açıkçası, mitokondriyal hastalıklara yönelik terapötik cephaneliğin genişlemesi, çeşitli uzmanlık alanlarındaki pratisyenlerin (nörologlar, psikiyatristler, çocuk doktorları, genetikçiler, hematologlar vb.) bu hastalıkların teşhisine yönelik algoritmayı iyi bilmelerine acil ihtiyaç duyulmasını zorunlu kılmaktadır.

Mitokondriyal miyopatiler nispeten nadirdir ancak bu hastalık grubu içinde merkezi sinir sistemi ve nöromüsküler sistemde hasar sıklıkla görülür. Mitokondri her hücrede mevcut olduğundan, tamamen miyopatik ve daha karmaşık formlar arasındaki ayrım biraz yapaydır. Patojenik mitokondriyal mutasyonların diğer dokulara göre iskelet kasında baskın olmasına neden olması muhtemel olan düzensiz heteroplazmi, aynı zamanda başka açıklamalara sahip olabilecek ciddi kas ağırlıklı hasara ve miyopati semptomlarına da neden olabilir (DiMauro ve Gurgel-Giannetti, 2005).

Değişken klinik bulgular ve doğru bir etyopatogenetik tanı koymak için gereken test yöntemlerinin karmaşıklığı, bu bozuklukları klinisyenler için zorlu hale getirmektedir. Bununla birlikte, tanınabilen birçok sendrom vardır ve bunların genetik, biyokimyasal, patofizyolojik ve klinik belirtileri giderek daha fazla araştırılmaktadır (Schapira ve Cock, 1999; DiMauro ve Gurgel-Giannetti, 2005; DiMauro ve Hirano, 2005).

Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, lipitlerin ve diğer bileşiklerin mitokondriyal metabolizmasının herhangi bir aşamasında gelişebilir. Bu konular sitede ayrı bir makalede tartışılmaktadır. Bu bölümde yalnızca mitokondriyal hastalıklarda elektron taşıma sisteminin (solunum zinciri) işlev bozukluğundan kaynaklanan miyopatiler açıklanmaktadır.

A) Klinik bulgular. Mitokondriyal miyopatiler doğumdan yetişkinliğe kadar herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir ve semptomlar, şiddet ve sonuçlar açısından son derece değişkendir (Harding ve ark. 1988; DiMauro 1993). Bazıları karmaşık ensefalomiyopatilerin bir parçasıdır (Bölüm 8), diğerleri ise tamamen veya ağırlıklı olarak çizgili kas patolojisiyle sınırlıdır.

Ağırlıklı olarak proksimal ekstremitelerde güçsüzlükle birlikte tamamen miyopatik bir süreç olarak klinik olarak ortaya çıktığında, yorgunluk, miyalji, egzersiz intoleransı (hafif egzersiz orantısız taşikardi ve dispneye neden olur) ve epizodik egzersize bağlı miyoglobulinüri gibi semptomlar, patognomonik semptomlar olmasa da, tanı koymada anahtardır. bir teşhis. Pitozis ve ilerleyici dış oftalmopleji, kardiyomiyopatinin varlığı gibi çok önemli tanısal özelliklerdir (Moraes ve ark., 1989).

Çoğu zaman, miyopati ile birlikte, örneğin Kearns-Sayre sendromu gibi sendromik tanıya katkıda bulunan çoklu sistem hasarının diğer belirtileri de gözlenir. Jackson ve ark. (1995) solunum zinciri bozukluklarının önemli belirtilerinin anneden kalıtım, sağırlık ve oftalmopleji olduğunu belirtmişlerdir. Kilo almama, retinitis pigmentoza, diyabet, zihinsel bozukluk, nöbetler ve serebellar ataksi de tanı koydurucudur. Hipotansiyon şiddetli olabilir ancak ayırıcı tanıda daha az öneme sahiptir.

B) Araştırma Yöntemleri. Klinik olarak mevcut sendromu tanımak mümkün değilse, solunum zincirindeki patolojik değişiklikleri gösteren laboratuvar ve enstrümantal araştırma yöntemleri kullanılarak elde edilen ilk tanı işaretleri, kan ve BOS'taki artan laktat seviyeleri veya radyasyon muayenesi sırasında tespit edilen bazal gangliyonların anormallikleridir ( Jackson ve diğerleri, 1995). Genellikle miyopatinin ağırlıklı olmadığı tanımlanmış bazı sendromlarda (örn. MELAS, MERRF, NARP), mutasyonlar dolaşımdaki lökositlerin incelenmesiyle tespit edilebilir, böylece biyopsi ihtiyacı ortadan kaldırılır.

Belirgin bir zayıflık olmasa bile kas dokusunun histolojik ve histokimyasal incelemesi yol gösterir veya mitokondriyal bozukluk tanısını doğrular. En iyi Gomori üç renkli boyasıyla görülen karakteristik morfolojik anormallikler, sarkolemma altında mitokondri birikmesinden kaynaklanan düzensiz kırmızı kas lifleridir. Elektron mikroskobu, parakristalin kapanımlar içerebilecek patolojik mitokondriyal yapıları ortaya çıkarabilir.

Bununla birlikte, doğrulanmış mitokondriyal hastalıklarda düzensiz kırmızı lifler kalıcı veya geçici olarak mevcut olmayabilir. Daha ileri testler, mitokondriyal proliferasyonun kanıtını sağlayan süksinat dehidrojenaz (SDH) enzimlerinin ve sitokrom C oksidazın (COX) aktivitesini değerlendirmek için histokimyasal boyamayı içerir. COX, hem nükleer hem de mitokondriyal DNA (mtDNA) tarafından kodlanır ve mozaik desen, heteroplazmik mtDNA'da bir anormalliği gösterirken genel bir azalma, nükleer DNA'nın mutasyonunu gösterir (Taylor ve diğerleri, 2004).

Tipik olarak yırtılmış kırmızı kas lifleri COX-negatiftir (Byrne ve diğerleri, 1985) ancak aynı zamanda COX-pozitif de olabilir (Taylor ve diğerleri, 2004; DiMauro ve Hirano, 2005). Bazı durumlarda aşırı miktarda lipit ve glikojen bulunur. Solunum zinciri kompleksinin aktivitesinin biyokimyasal analizi, solunum zincirinin bir bileşenindeki veya birkaç kompleksteki kusurları ortaya çıkarabilir, ancak bu analiz yalnızca uzmanlaşmış merkezlerde gerçekleştirilir. Sadece solunum zincirinden değil aynı zamanda mitokondriyal yoğunluk, yapı ve hatta hareketten de sorumlu olan mitokondriyal ve nükleer DNA bölgelerinin moleküler genetik çalışmaları yoluyla daha fazla açıklama yapılmaktadır (DiMauro ve Hirano, 2005).

V) Miyopatinin klinik sendromları. Belirgin genetik heterojenite, fenotip-genotip korelasyonunun olmaması ve mitokondriyal bozuklukların çoklu sistem doğası, çeşitli kas ensefalopatisi sendromları tanımlanmış olmasına rağmen (örn. MERRF, MELAS), esas olarak veya yalnızca miyopati ile karakterize edilen çok az sayıda fenotipin bulunduğunu göstermektedir. Bazı istisnalar aşağıda tartışılmaktadır.

G) Sitokrom C oksidaz (COX). COX eksikliğinin ilginç bir formu, ciddi konjenital laktik asidoz, halsizlik ve hipotansiyon ile kendini gösterir; bunlar izole edilebilir veya kalp ve/veya böbrek tutulumu ile birlikte olabilir. Hastalık bebeklerde birkaç hafta ile üç ay arasında başlar ve genellikle hızla ilerleyerek solunum yetmezliğine neden olur (Zeviani ve ark. 1985; Darin ve ark. 2003). COX eksikliğinin geri dönüşümlü formu, yenidoğanlarda spontan motor aktivitede bir azalma, pitoz, arefleksi, CK ve serum laktat seviyesinde bir artış ile kendini gösterir, ancak laktat BOS'ta kaydedilmemiştir (Zeviani ve diğerleri, 1987).

Aynı geri dönüşlülük, çocuklukta egzersiz intoleransı, ağrılı kas krampları ve yorgunlukla birlikte genel kas zayıflığı (ancak miyoglobinüri olmadan) olarak ortaya çıkan COX eksikliğine neden olan mtDNA COXS genindeki mutasyonlar için de tanımlanmıştır (Horvath ve diğerleri, 2004). Nozaki ve ark. (1990) yedi yaşında akut olarak ortaya çıkan ve buna pitoz, oftalmopleji ve solunum durmasının eşlik ettiği COX eksikliğini tanımladı; Koenzim Q10 ile tedaviden sonra iyileşme meydana geldi.

D) Koenzim Q10 (KoQ10) eksikliği. Koenzim Q10'un (ubikinon) kas eksikliği kendini gösterdiğinde, ensefalopati ve serebellar ataksi semptomları baskın hale gelir ve bir miktar kas zayıflığı da görülür (Musumeci ve ark. 2001). Aksine, bazı durumlarda hastalık miyopati semptomlarıyla ortaya çıkar: egzersiz intoleransı, proksimal kısımlarda ilerleyici kas zayıflığı ve stres miyoglobinürisi. Yırtık kas lifleri, lipit birikimi, KoQ10 içeriğinde azalma ve solunum zinciri kompleksleri I+III ve II+III aktivitesinde azalma gözlenir (Di Giovanni ve ark. 2001).

Miyopati izole olabilir (Lalani ve ark., 2005), ancak aynı zamanda nöbetler veya ataksi gibi ensefalopati semptomları da eşlik edebilir. Bu bozukluğun doğru tanısı çok önemlidir, çünkü belirgin bir olumlu etki her zaman olmasa da oral KoQ10 (Lalani ve diğerleri, 2005) (Aure ve diğerleri, 2004).

e) Mitokondriyal DNA tükenmesi. Mitokondriyal tükenme sendromu (Elpeleg, 2003) sıklıkla çoklu sistem bozukluğu olarak ortaya çıkar, ancak aynı zamanda dokuya özgü de olabilir; Miyopatik form, bebeklik veya erken çocukluk döneminde ilerleyici zayıflık, hipotoni, arefleksi, erken solunum yetmezliği ile kendini gösterir ve yaşamın ilk on yılında ölüm meydana gelir (Mancuso ve diğerleri, 2002). Bazı hastalarda kromozom 16 üzerindeki timidin kinaz 2 (TK2) geninde mutasyonlar tespit edilmiştir (Saada ve ark. 2001; Mancuso ve ark. 2002). SULCA2 geninin mutasyonları tanımlanmış ve aynı zamanda mitokondriyal DNA tükenmesi ve ilerleyici kas zayıflığı ile de ilişkilendirilmiştir, ancak bu mutasyona sahip ailelerde çoklu sistem bozukluklarının semptomları en belirgindir (Elpeleg ve diğerleri, 2005).

Ve) Diğer mitokondriyal miyopatiler. Ergenlik döneminde sideroblastik anemi gelişimi, miyopati ve sideroblastik anemi (MLASA) adı verilen bir sendromun patognomonik özelliği olabilir; Hastalık çocukluk çağında egzersiz intoleransı olarak kendini göstermeye başlar. Psödouridin sentetaz 1 (PUS1) genindeki mutasyonlar tanımlanmıştır (Bukhovskaya ve diğerleri, 2004). Çocuklukta ortaya çıkan egzersiz intoleransı aynı zamanda mtDNA sitokrom b genindeki bir mutasyonun erken bir belirtisidir (Andreau ve diğerleri, 1999).

Progresif eksternal oftalmopleji (PEO), Kearns-Sayre sendromunda çoklu sistem bozukluğunun belirtilerinden biri olarak gözlenir ve vakaların %80'inde mtDNA nokta mutasyonu mt 3243'ün neden olduğu bir durumdur (Hirano ve Pavlakis, 1994). ANTI, Twinkle ve POLG1 genlerindeki mutasyonların neden olduğu çoklu mtDNA silinmeleri, diğer sistemik bozuklukların olmadığı ailesel PNO'da gözlenir, ancak çoğu vaka yetişkinlikte ortaya çıkar (Agostino ve diğerleri, 2003).

H) Tedavi. Mitokondriyal hastalıkların tedavisi web sitesinde ayrı bir makalede tartışılmaktadır.